新闻记者 文清蔓
通讯员 向上 范逢媛
近日，湖北大学生命科学学院、省部共建生物催化与酶工程国家重点实验室“化酶智造”团队，取得了关键技术突破。这一技术，将大幅简化甾体药物合成步骤，提高效率和产率，降低生产成本。
目前，甾体药物中间体合成方法，主要为化学法和生物酶法，而这两种方法都有明显短板。传统化学法存在生产成本高、污染大、步骤繁琐等问题；生物酶法则生产产品少、产量较低。在该校李爱涛教授、李倩副教授等导师指导下，“化酶智造”团队项目负责人博士研究生张自立带领团队深耕多年，巧妙结合化学法产品多、产量高的优点，和生物酶法成本低、污染小、步骤简单等优势，开创化学酶法，这一方法通过反向设计化学合成路线和建立突变体酶库，实现甾体C7位的选择性羟基化，从而实现取长补短。
就像种植小树苗需要把根扎在特定的位置才能健康成长一样，甾体药物的合成也需要精确修饰。过去，传统化学方法更像是随意撒种，种子落地的位置完全随机，需要大量的“肥料”和“水”才能生长，导致效率低下和资源浪费。而P450酶具有独特的定点修饰能力，该团队受到P450酶的启发，决定在甾体药物合成中使用酶法来替代那些需要定点修饰的步骤。通过设计特定的酶结构，像一把钥匙打开一把锁一样，解决了关键的“扎根”问题，大大提高了生产效率。
然而，研究关键核心技术绝非一日之功。推进项目进展，困难常常不期而至。当前我国对于筛选关键酶进行定向进化方面的研究较少，这就意味着，该团队要把完美的设想变成现实，需要面对一个庞大的突变体库，这个突变体库有着几万个突变体，甚至需要对它们进行逐一筛选?；匾淦鸬背踝鍪笛槭钡募栊粒钅扛涸鹑苏抛粤⑺档煤芴孤?，“在持续了一年的筛选后，我们依然没有找到关键突变体，那时候团队中有人甚至产生了放弃的念头。但咬咬牙，我们坚信曙光就在前头?！?/p>
实验室的研究成果，一旦嫁接到产业化生产中，初期常?！八敛环薄！盎钢窃臁蓖哦樱彩巧钣懈惺??！霸谥惺苑糯蠼锥?，由于这部分工作没有前人经验可以借鉴，只能摸着石头过河。我们不断寻找问题的原因，每次中试需要连续工作30个小时，才能有一点休息时间。这是一个对身体状态和精神状态的极大考验?！闭抛粤⒏嫠呒钦?，做基础研究需要有敢坐“冷板凳”的韧劲和毅力，要有耐得住寂寞的决心。通过不懈的努力，以及在湖北大学创新创业学院给予的大力支持下，该团队最终成功克服了一个个“拦路虎”，取得了突破性进展。
现代技术也为项目进展起到了很好的辅助作用。由于定向进化需要对P450酶进行大量的突变筛选，一个酶分子包含上千个氨基酸，每个氨基酸可以突变为19种其他氨基酸。这意味着总共可能存在201000个突变体，这是一个无法用人力筛选的天文数字。
该团队依托超级计算机与AI技术科技赋能，对这些突变体进行虚拟筛选，去除大量无意义的突变体，最终将候选突变体数量减少到2万-3万个，大大减少了无效突变体的干扰。张自立告诉新闻记者，“这是我们能够实际完成筛选的数量，这种方法显著提高了筛选效率，加速了研究进展?！?/p>
